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La maladie de Parkinson est complexe. Elle peut prendre de nombreuses formes et est difficile à diagnostiquer. Si les chercheurs du LCSB souhaitent mieux comprendre les mécanismes biologiques en jeu, ils sont également constamment à la recherche de nouveaux biomarqueurs : des indicateurs susceptibles d’aider à identifier les différents sous-types de la maladie et de permettre un diagnostic précoce. Dans une étude récente, des scientifiques du LCSB et des collaborateurs de l’Université de Tübingen se sont penchés sur le petit fragment d’ADN présent dans les mitochondries, des composants essentiels des cellules humaines. Les altérations qui s’accumulent dans cet ADN mitochondrial au cours de la vie peuvent être détectées dans le sang et pourraient constituer une fenêtre sur ce qui se passe dans le cerveau, fournissant ainsi un nouvel outil peu invasif pour faciliter le diagnostic et la médecine de précision.

Les mitochondries, des acteurs clés de la maladie de Parkinson

Chaque cellule humaine contient des mitochondries, des composants spécialisés essentiels à la survie de nos cellules. Outre leur rôle dans l’approvisionnement en énergie, les mitochondries sont des acteurs clés de notre métabolisme qui régulent aussi l’inflammation. Pour assurer ces fonctions vitales, chaque mitochondrie possède un petit génome circulaire. Ce fragment d’ADN peut accumuler des altérations au cours de la vie, des modifications susceptibles d’avoir un impact considérable sur le fonctionnement de l’organisme et sur le risque de développer certaines maladies. Ces altérations sont par exemple liées à certains troubles neurodégénératifs, en particulier la maladie de Parkinson, et peuvent refléter des changements précoces associés à ces maladies.

C’est là qu’interviennent les travaux de recherche menés par l’équipe Molecular & Functional Neurobiology au LCSB et par ses collaborateurs du à l’. Leur idée : déterminer si les altérations de l’ADN mitochondrial peuvent être détectées dans le sang et ainsi constituer un biomarqueur fiable et facilement accessible pour la maladie de Parkinson. Dans leur étude la plus récente, , ils comparent des échantillons sanguins provenant de patients atteints de différentes formes de la maladie de Parkinson, de personnes à risque et de volontaires en bonne santé.

Des altérations de l’ADN pour identifier des formes spécifiques de la maladie de Parkinson

Leurs premiers résultats montrent que, si les altérations de l’ADN mitochondrial sont significativement plus élevées chez l’ensemble des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, la différence est particulièrement frappante pour deux groupes : les patients porteurs de mutations sur deux gènes appelés PINK1 et PRKN, et d’autre part les patients sans cause génétique connue qui développent la maladie très tôt. « Ces résultats sont intéressants pour deux raisons », explique la professeure Anne Grünewald, responsable de l’équipe Molecular & Functional Neurobiology. « Premièrement, ils viennent étayer l’hypothèse d’une implication des mitochondries dans ces deux formes de la maladie de Parkinson, ce qui va orienter les futures études sur les mécanismes impliqués dans ces formes-là. Ensuite, l’existence de ce nouveau biomarqueur va faciliter la stratification des patients, permettant de les répartir en différents groupes et de mieux adapter les traitements à leurs besoins. »

Un biomarqueur précoce pour les personnes à haut risque

De plus, les chercheurs ont observé que les personnes identifiées comme à risque pour la maladie de Parkinson et celles qui l’ont par la suite développé présentaient déjà des altérations de l’ADN mitochondrial, détectables dans le sang, avant le diagnostic clinique. Ces résultats soulignent que ces altérations sont présentes dès les premiers stades de la maladie de Parkinson et qu’elles reflètent sans doute des modifications moléculaires précoces associées à la maladie. Plus important encore, cela signifie que ces altérations de l’ADN mitochondrial offrent la possibilité d’identifier la maladie à un stade préclinique à partir d’échantillons sanguins, ce qui en fait un biomarqueur non-invasif prometteur pour diagnostiquer plus tôt.

Un ensemble de marqueurs complémentaires

« Ce que nous constatons, c’est que des biomarqueurs distincts nous renseignent sur différentes dimensions de la maladie », explique , co-auteure de l’étude. « Par exemple, certaines mesures mettent en évidence l’impact des mutations génétiques tandis que d’autres soulignent le rôle des facteurs environnementaux. Certains marqueurs indiquent ce qui se passe dans le cerveau, d’autres révèlent l’impact de la neurodégénérescence à la périphérie de l’organisme. Pris ensemble, ils reflètent bien mieux la réalité de la maladie. »

En rassemblant les informations fournies par ces différents biomarqueurs, les chercheurs pourront non seulement mieux étudier les mécanismes biologiques impliqués dans la maladie, mais ils pourront également développer une approche multimodale pour faciliter le diagnostic et la médecine de précision.

Une décennie de recherche collaborative porte ses fruits

Ensemble, ces résultats positionnent les altérations de l’ADN mitochondrial comme un nouvel atout : un biomarqueur détectable dès les stades précoces de la maladie, dans des échantillons sanguins faciles à prélever, spécifique à certaines formes de la maladie et pouvant être combiné avec des biomarqueurs génétiques et protéiques pour une meilleure stratification des patients.

Cette étude met également en évidence l’importance de la recherche au long cours et des collaborations scientifiques, comme le souligne la professeur Grünewald : « Ce qui est vraiment passionnant, c’est que nous établissons désormais des liens entre différents projets menés au cours de la dernière décennie par le LCSB et différents collaborateurs, de nos travaux sur les scores de risque polygéniques à la méthode permettant de détecter des fibrilles d’alpha-synucléine dans le sang développé par des chercheurs japonais en collaboration avec des scientifiques luxembourgeois, en passant par notre exploration du rôle des mitochondries dans la neurodégénérescence. Toutes ces études vont contribuer à l’élaboration d’une stratégie multimodale pour s’attaquer à la maladie de Parkinson dans toute sa complexité. »

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Référence : A. Grünewald, F. Knab, M. Zimmermann, Z. Landoulsi, J. Ghelfi, S. Hezzaz, S. Delcambre, M. Zarani, R-G. Copie, B. Röben, K. Sharma, P. Parchi, A. K. von Thaler, U. Sünkel, C. Schulte, A-K. Hauser, C. Klein, T. Gasser, B. Wissinger, K. Brockmann, P. May, G. Machetanz, J. C. Fitzgerald, , Brain, 2026.

Image du haut par Dr Ilaria Goglia : image de neurones et d’astrocytes en microscopie à fluorescence avec marquage au MitoTracker Green et au TMRE. Le MitoTracker Green permet de visualiser le réseau mitochondrial, tandis que le TMRE indique en rouge le potentiel de membrane des mitochondries polarisées. Les noyaux des cellules sont colorés en bleu. Les mitochondries fonctionnelles sont visibles en jaune.